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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

打造宜居韧性智慧城市******

广东广州努力提升规划建设精细化、品质化水平

打造宜居韧性智慧城市　　

　　核心阅读

　　党的二十大报告提出：“坚持人民城市人民建、人民城市为人民，提高城市规划、建设、治理水平，加快转变超大特大城市发展方式，实施城市更新行动，加强城市基础设施建设，打造宜居、韧性、智慧城市。”

　　在广东省，广州市地处珠三角中部，九脉汇聚、三江汇流，以优越的地理位置吸引了人才的聚集、产业的发展。如今，作为粤港澳大湾区核心引擎城市之一，这座国家历史文化名城如何切实提高规划水平，塑造高品质的生产、生活、生态空间，备受关注。

　　党的二十大报告提出：“坚持人民城市人民建、人民城市为人民，提高城市规划、建设、治理水平，加快转变超大特大城市发展方式，实施城市更新行动，加强城市基础设施建设，打造宜居、韧性、智慧城市。”地处珠三角中部，九脉汇聚、三江汇流，广东省广州市以优越的地理位置吸引了人才的聚集、产业的发展，如今又成为粤港澳大湾区核心引擎城市。如何充分发挥规划的引导作用，塑造高品质的生产、生活、生态空间，成为广州在近年发展中的关注重点。

　　作为国内首批实施规委会制度的城市、自然资源部国土空间规划试点，广州市率先编制形成市级国土空间总体规划，充分体现“一美三高”，即美丽国土空间、高质量发展、高品质生活、高水平治理的新要求。从人的感受出发，创造高品质的丰富空间；从历史文脉出发，保护传承地区文化传统。科学的规划，多元的公众参与机制，不断提升着城市规划建设的精细化、品质化水平，助推这座国家历史文化名城高质量发展。

　　办实事惠民生

　　提升宜居品质

　　隔珠江与“小蛮腰”相望，一座两层高的白色建筑挺立猎德桥头，整个建筑白天温润如玉，夜晚则熠熠生辉。

　　“每天晚上散步经过，感觉这个建筑很美观，完全没想到竟是一座变电站。”街坊何先生经公众开放日参观之后，对变电站的印象大为改观，“以前担心变电站辐射会有影响，现在看到数据，放心了。”

　　抓住市民最关心的问题，将“邻避”设施转变为“邻利”设施，广州市规划和自然资源局会同供电部门费了不少心思。“这是广州首批‘社区事·大师做’项目之一，邀请了全国工程勘察设计大师、广东省建筑设计研究院副院长陈雄主笔设计。”广州市规划和自然资源局工作人员介绍，设计师使建筑与绿化景观融为一体，同时兼有变电站科普中心功能，超越了传统变电站的概念。

　　“开放性、公共性是我们设计中非常强调的一个方面。营造出一种万家灯火的感觉，让变电站从单一的市政设施变成市民喜爱的公共建筑。”设计师陈雄认为，好的公共场所最重要的功能是能让人停留并感到舒适，“小项目往往容易被忽视，但是对于城市的品质提升常常起到关键作用。”

　　随着人民生活水平的提升，公众对美育、公共艺术、环境整体品质的需求越来越强烈，社区是居民生活的主要空间，社区设计是否合理、功能是否完备、环境是否优越，直接影响生活品质。

　　2019年以来，广州深入探索社区设计师工作，大力推行“社区事·专职做”“社区事·大师做”“社区事·街坊做”等行动，努力以“设计的力量”精心绣出宜业宜居的品质之城，不断满足人民对美好生活的向往。全市征集专业领域精英人才，形成专家名录，各区在此基础上，结合实际情况聘请设计师。

　　越秀区总规划师全过程协调海珠广场品质提升工程，实现交通环岛式广场向步行礼仪式公共空间的嬗变；荔湾区社区设计师工作组推动沙面岛实现步行街区，增添亲民“口袋广场”，改善居民背街里巷生活体验……让设计融入城市，推动广州实现老城市新变化，持续提升居民生活品质。

　　据统计，目前全市已聘请344名社区设计师和163名乡村规划师入驻各街道城乡社区。广州社区设计师工作入选了自然资源部地方典型实践经验案例，多方参与机制，把事情办实、办好，让“烦心事”变“舒心事”，不断实现“发展为了人民、发展依靠人民、发展成果由人民共享”。

　　强规划促产业

　　推动经济发展

　　互联网产业迭代升级，广州发力数字经济。毗邻珠江的海珠区琶洲岛，阿里巴巴、腾讯、唯品会等一大批互联网企业进驻于此，千亿级的琶洲互联网创新集聚区正在形成。

　　一幢幢大楼拔地而起，各具特色却又整体协调；骑楼街道融合当地岭南元素，构建宜人商务环境；建筑以连廊串连，建筑风格上凸显文化底蕴，使用中便民宜行……

　　“我们去地铁站或者去银行，可以通过骑楼，不淋雨、不晒太阳。”自从前年搬到琶洲西区唯品会新大楼办公，肖女士越来越多地体会到集聚区的设计优势，“通过连廊出行方便，中心广场增添绿色，闲时散散步，能缓解工作压力。”

　　“琶洲西区实施地区城市总设计师制度和地区场地顾问制度，从不同角度把关规划、建设。”广州市规划和自然资源局建筑规划管理处工作人员介绍，地区城市总设计师侧重于对整个区域的公共空间、建筑形态、广场公园、骑楼、连廊等提出专业咨询意见；地区场地顾问侧重于对机动车道、自行车道、人行道、小转弯半径、公交站台、道路照明、公共座椅、垃圾桶等场地景观设计予以把控，制定了40种场地设计要素建设实施标准，延伸至实施、使用、养护等环节。

　　“规划布局更紧凑、尺度更宜人，最大化集约节约用地和利用江景资源，为产业链条延伸和企业发展留足空间。”广州市对土地储备、产业规划、城市设计、土地招商与出让进行全过程管控，琶洲管委会建设促进科科长姚响全程跟进，“通过开展高质量控规编制和城市设计，参与土地供应前期商务谈判，完善土地出让条件，把规划要求融合于‘引资’‘引智’‘引技’工作，实现区域开发过程中规划、市场、政策的集成互动。”

　　“琶洲西区的规划，是广州的一次积极探索。”广州市规划和自然资源局地区规划管理处工作人员表示，白云湖数字科技城等产业园区，也从土地出让走向产业招商、由土地收储走向城市设计一体化，这种规划形式以精细化、品质化的城市设计，实现了有限空间里的创新发展，在实现“产业提升、环境提升”的基础上，提升了城市品质。

　　微改造传文脉

　　留下文化记忆

　　习近平总书记指出：“城市规划和建设要高度重视历史文化保护，不急功近利，不大拆大建。要突出地方特色，注重人居环境改善，更多采用微改造这种‘绣花’功夫，注重文明传承、文化延续，让城市留下记忆，让人们记住乡愁。”广州是座千年古城，城市的发展，不仅要加入现代元素，也要注重保留传统格局、街巷肌理和景观环境，更重品质，更强调以人为本，更善用中国智慧，更自觉将中华文化传统和当代生活结合起来。

　　矗立在珠江白鹅潭畔、融现代设计与历史风貌于一体的建筑群，吸引不少市民驻足——这是今年5月正式开放的广州铁路博物馆。“这里原先是粤汉铁路黄沙车站的旧址，是广州市历史建筑。经过8年多时间，以‘绣花’功夫微改造而成，所有横梁都留着以前的编号，地板也保持着当时仓库的原样，做到了‘修旧如旧’。”广州铁路博物馆工作人员陈涛介绍，博物馆由院士团队负责改造设计，整体建筑保留了基本原始风貌，集陈列、收藏、展示、科普、教育于一体，通过实物展陈及声、光、电等多媒体手段，展现铁路历史，宣扬铁路文化。

　　在广州，永庆坊历史街区进行整体保护，实现环境提升、文脉传承、功能转变、老城新貌；泮塘五约古村保留街区原有紧凑的空间格局和历史肌理，修缮传统建筑，推动传统工匠项目落户；新河浦历史文化街区引入民宿、咖啡、艺术廊、文创等与特色风貌契合的新业态，通过居民捐赠展品、邻里互助等系列社会治理创新，让生活与街区公共空间改造共振；还有TIT创意园、太古仓等工业遗存改造利用项目，保留传统空间形态、厚植文化底蕴，塑造出交往便利、生活舒适的公共空间。

　　近年来，广州加强顶层设计，制定出台《广州市关于在城乡建设中加强历史文化保护传承的实施意见》，制定广州市历史文化名城保护五年行动计划、历史文化街区保护传承工作指引、2022年国家历史文化名城保护专项评估工作方案，修订市文物管理和名城保护委员会议事规则，进一步强化市文物管理和历史文化名城保护委员会的统筹协调作用，全面系统建立健全标本兼治长效机制。据统计，全市新增认定传统风貌建筑485处，新增历史建筑13处，形成378条传统街巷保护名录研究成果。

　　“接下来，在‘抓保护’的基础上，我们将持续‘抓行动’‘抓特色’，采用‘绣花’功夫推进历史文化遗产发展利用，打造历史文化保护传承典范区域和精品项目，探索名城保护与城市可持续发展的新路径，让广州这座千年古城焕发经典名城、时代花城魅力。”广州市规划和自然资源局局长邓毛颖说，面对实现老城市新发展的命题，广州将坚持规划引领，妥善处理好保护与发展、保护与利用、保护与民生、保护与生态的关系，擦亮广州历史文化名城的“金字招牌”。（人民日报记者 罗艾桦 姜晓丹）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）